Podłoże neuronalne wygaszania pamięci strachu : praca doktorska

Tomaszewski, Kamil Filip

Skip to main menu
Skip to search engine
Skip to content
Skip to footer

Podłoże neuronalne wygaszania pamięci strachu : praca doktorska

Download

Description
Information

Title: Podłoże neuronalne wygaszania pamięci strachu : praca doktorska

Abstract:

Mechanizmy komórkowe związane z konsolidacją, wygaszaniem i upośledzeniem pamięci są od długiego czasu przedmiotem badań naukowych. Poznanie tych procesów jest kluczowe dla lepszego zrozumienia trwałej natury pamięci strachu oraz dla opracowania nowych terapii zaburzeń lękowych. Większość badań nad mechanizmami wygaszania pamięci strachu dotyczy wczesnej pamięci strachu (od kilku minut do kilku dni po warunkowaniu strachu). Jednocześnie, niewiele uwagi poświęcono do tej pory mechanizmom komórkowym leżącym u podłoża pamięci późnej (co najmniej kilka dni od warunkowania). W niniejszej rozprawie przedstawiam wyniki badań dotyczących selektywnego upośledzenia wygaszania późnej pamięci strachu zależnej od kontekstu (otoczenia) u myszy, które wykazywały obniżony poziom autofosforylacji izoformy alfa kinazy zależnej od wapnia i kalmoduliny typu drugiego (αCaMKII) (T286A+/-). W celu ustalenia obszarów mózgu zaangażowanych w ten proces, zastosowano analizę ekspresji białka c-Fos, które posłużyło jako wskaźnik neuroplastyczności, w 23 obszarach mózgu myszy. Obszary mózgu, w których zaobserwowano wyraźne różnice w aktywacji podczas wygaszania późnej pamięci strachu u myszy T286A+/- i typu dzikiego (WT), zostały następnie poddane chemogenetycznemu hamowaniu aktywności za pomocą systemu DREADD (ang. Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs). Ponadto, przeprowadzono manipulacje aktywności projekcji neuronalnych pomiędzy jądrem łączącym wzgórza (RE) a jądrem przyśrodkowym przegrody (MS). Uzyskane dane dowodzą, że zaburzona autofosforylacja ��CaMKII u myszy T286A+/- przyczynia się do upośledzenia wygaszania późnej, lecz nie wczesnej, pamięci strachu. Wzór ekspresji c-Fos w mózgu tych myszy podczas wygaszania późnej pamięci strachu różni się od wzorca u myszy WT. W szczególności, po treningu wygaszania pamięci późnej, zaobserwowano hiperaktywność RE, jądra przyśrodkowo-grzbietowego (MD) i środkowo-pośrodkowego (CM) wzgórza oraz pierwszorzędowej kory wzrokowej (V1) u myszy T286A+/-. Ponadto zaobserwowałem, że wygaszanie późnej pamięci strachu zależy od aktywności MS i RE. Chemogenetyczne zahamowanie tych struktur upośledza wygaszanie późnej pamięci strachu. Co ciekawe, zahamowanie RE w czasie wygaszania wczesnej pamięci przyśpiesza wygaszanie, co ujawnia złożoną rolę tego obszaru mózgu w procesach nabywania i konsolidacji wygaszania pamięci strachu, zaś zahamowanie MS w tym samym punkcie czasowym nie wpływa na proces wygaszania. Ponadto, selektywne zahamowanie neuronów glutaminianergicznych w RE za pomocą wektorów wirusowych kodujących DREADD pod promotorem αCaMKII wpływa na wygaszanie strachu w czasie sesji lecz nie ma wpływu na konsolidację pamięci wygaszania niezależnie od tego czy jest to pamięć wczesna czy późna. Dodatkowo, wykazałem, że chemogenetyczne zahamowanie projekcji z RE do MS (RE→MS) upośledza wygaszanie późnej, lecz nie wczesnej pamięci strachu. Podsumowując, przeprowadzone przeze mnie doświadczenia wykazały udział αCaMKII w regulacji aktywności jąder wzgórza w czasie długotrwałej konsolidacji pamięci strachu. Ponadto wykazałem udział RE i MS, oraz projekcji RE→MS, w regulacji wygaszania późnej pamięci strachu.