Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN ; Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej
Jaworski, Jacek : Promotor ; Zmorzyńska, Justyna : Promotor pomocniczy
Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej
163 strony : ilustracje ; 30 cm ; Bibliografia ; Streszczenie w języku angielskim
Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN
Stwardnienie guzowate to rzadka, wielonarządowa choroba genetyczna charakteryzująca się wysoce zmiennym obrazem klinicznym. W schorzeniu tym obserwuje się liczne dysplazje komórkowe i tkankowe obejmujące m.in. skórę, różne narządy wewnętrzne oraz ośrodkowy układ nerwowy. Co więcej, charakterystyczne zmiany neuropatologiczne rozwijają się już w życiu płodowym. Pacjenci ze stwardnieniem guzowatym wykazują również objawy neurologiczne, takie jak epilepsja. Równie ważnym, choć często pomijanym w diagnozie i leczeniu, aspektem stwardnienia guzowatego są zaburzenia o podłożu neuropsychiatrycznym (ang. TSC associated neuropsychiatric disorders; TANDs). Patogeneza tego schorzenia opiera się na nadmiernej aktywności szlaku kinazy mTOR, spowodowanej mutacją w genach TSC1 lub TSC2. Celem przeprowadzonych w niniejszej rozprawie badań była charakterystyka zmian neuroanatomicznych, behawioralnych i molekularnych w modelu stwardnienia guzowatego w danio pręgowanym (tsc2vu242/vu242), a także zbadanie działania wybranych związków farmakologicznych na zaobserwowane fenotypy. W pierwszej części pracy udowodniono, że homozygotyczne mutanty tsc2vu242/vu242 wykazują zmiany w aktywności lokomotorycznej, co jest związane z nadmierną aktywnością szlaku mTORC1 oraz napadami padaczkowymi. Ponadto, na podstawie pogłębionej analizy behawioralnej, stwierdzono, że larwy tsc2vu242/vu242 wykazują fenotypy podobne do niektórych zaburzeń z grupy TANDs, takie jak nasilony lęk oraz zaburzenia funkcji poznawczych. Analiza ilościowa poziomu kortyzolu pozwoliła dodatkowo potwierdzić hipotezę o podwyższonym lęku w badanym przeze mnie modelu doświadczalnym. W drugiej części pracy zbadano patologie związane z wybranymi obwodami neuronalnymi w mózgu mutantów tsc2vu242/vu242 i wykazano zaburzenia morfologii spoidła przedniego oraz problemy z ukierunkowanym wzrostem aksonów. Zaburzenia te współistniały ze zmienionym poziomem mRNA genów szlaku Dock-Elmo-Rac1, zaangażowanego m.in. w proces wydłużania aksonów, wskazując molekularne podłoże obserwowanych zmian neuroanatomicznych. Wskazano również na prawdopodobne zaburzenia równowagi neurotransmisji hamującej, która jest wymieniana, jako jedna z przyczyn inicjacji napadów padaczkowych oraz rozwoju niepełnosprawności intelektualnej u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym. Co więcej, zbadano wpływ powszechnie stosowanych w klinice leków, rapamycyny i wigabatryny, na wybrane zmiany neurologiczne oraz behawioralne. Rapamycyna była skuteczna zarówno przy fenotypach behawioralnych, jak i nieprawidłowościach neuroanatomicznych w spoidle przednim mózgu. Wigabatryna odwracała fenotypy odzwierciedlające napady padaczkowe, ale nie polepszyła parametrów związanych z nasilonym lękiem u mutantów tsc2vu242/vu242. Oprócz tego zidentyfikowano nowy związek, ANA-12, jako potencjalny lek w stwardnieniu guzowatym. Wpływał on pozytywnie na niektóre aspekty zachowania związanego z lękiem, a także był skuteczny w poprawie morfologii spoidła przedniego.
IBD PAN, sygn. 19933 ; click here to follow the link
Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego Polskiej Akademii Nauk
Biblioteka Instytutu Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN
Dec 21, 2023
Apr 21, 2022
109
https://rcin.org.pl./publication/271842
Kadzik, Dominik Pawłowska-Kubik, Agnieszka