Albrecht, Jan (Supervisor) ; Obara-Michlewska, Marta (Auxiliary supervisior)
Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
Synteza glutaminianu (Glu) z glutaminy (Gln) odpowiedzialna jest za ok. 70 procent puli tego neuroprzekaźnika. Choć wzmożona transmisja glutaminergiczna jest stałym elementem napadów padaczkowych, mechanizm mobilizacji przekaźnikowej puli Glu w inicjacyjnej fazie choroby nie został dobrze poznany. Postawiono hipotezę, że zahamowanie aktywnej syntezy Gln, mogłoby osłabić lub zatrzymać aktywność napadową mózgu w tej fazie. Aby zbadać tę hipotezę, szczurom podawano MSO – swoisty inhibitor syntetazy glutaminy, lub sól fizjologiczną, po czym wywoływano napady drgawkowe przy użyciu pilokarpiny (Pilo). Przebieg napadów analizowano przez 1 godzinę od iniekcji Pilo, z wykorzystaniem behawioralnej skali Racine’a, EEG, EMG oraz biosensorów Glu umieszczonych w hipokampie; część zwierząt otrzymała również wyznakowane astrocytarne lub neuronalne prekursory cyklu Krebsa, w celu zbadania wpływu MSO i/lub Pilo na zmiany w przebiegu GGC. Przeprowadzono również oddzielną serię doświadczeń, z wykorzystaniem skrawków mózgowych, pobranych od zwierząt poddanych działaniu MSO, w których badano zmiany w wychwycie i wyrzucie [3H]D-Asp, niemetabolizowanego analogu Glu. Ekspresję mRNA kodującego białko wczesnej odpowiedzi, c-Fos, mierzono metodą qPCR.Wykazano, że zastosowanie MSO łagodzi napady drgawkowe, a także wyraźnie opóźnia ich wystąpienie, nie łagodzi jednak współwystępującego z napadami wzrostu poziomu zewnątrzkomórkowego Glu w hipokampie. Analiza przemiany in vivo znakowanych 13C prekursorów metabolicznych do Gln i Glu przy użyciu techniki GC-MS nie wykazała istotnego wpływu MSO na ten proces. Zaobserwowano, że MSO znacząco osłabia wyrzutu [3H]D-Asp, nie wpływając wyraźnie na jego wychwyt. Badania molekularne wykazały silną ujemną korelację pomiędzy poziomem ekspresji mRNA c-Fos, a czasem dzielącym podanie Pilo od wystąpienia uogólnionego napadu drgawkowego.W sumie, przedstawione wyniki sugerują, że mechanizm opóźnienia i osłabienia napadów drgawkowych w modelu pilokarpinowym przez MSO nie jest związany z obniżeniem syntezy glutaminy, a raczej z bezpośrednim oddziaływaniem na mechanizmy uwalniania Glu z synapsy. Skuteczność przeciwdrgawkowego działania MSO sugeruje, że ten związek (lub jego pochodna) może stać się skutecznym narzędziem w ew. zapobieganiu i terapii najwcześniejszych napadów padaczkowych.
IMDiK PAN, sygn. ZS 419 ; click here to follow the link
Licencja Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0
Zasób chroniony prawem autorskim. [CC BY 4.0 Międzynarodowe] Korzystanie dozwolone zgodnie z licencją Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0, której pełne postanowienia dostępne są pod adresem: ; -
Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk
Biblioteka Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
Jan 10, 2023
Jan 9, 2023
40
https://rcin.org.pl./publication/273575