Analiza zmian architekturalnych jądra komórkowego neuronów i astrocytów w eksperymentalnych modelach stresu i depresji : praca doktorska

Pels, Katarzyna Karolina

Skip to main menu
Skip to search engine
Skip to content
Skip to footer

Analiza zmian architekturalnych jądra komórkowego neuronów i astrocytów w eksperymentalnych modelach stresu i depresji : praca doktorska

Download

Description
Information

Title: Analiza zmian architekturalnych jądra komórkowego neuronów i astrocytów w eksperymentalnych modelach stresu i depresji : praca doktorska

Abstrakt:

Depresja, zgodnie z danymi Światowej Organizacji Zdrowia, jest wiodącą przyczyną niepełnosprawności. Dotyka niemal 270 milionów ludzi na całym świecie. Patogeneza tej wieloczynnikowej choroby jest wciąż nieznana. Niestety współczesne terapie z użyciem leków przeciwdepresyjnych nie są wystarczająco skuteczne, a ich efekt terapeutyczny jest zwykle znacznie opóźniony. To ostatnie sugeruje, iż ich działanie terapeutyczne odbywa się poprzez wpływ na plastyczność mózgu, związaną ze zmianami w ekspresji genów i kodowanych przez nie białek.Jedną z najlepiej poznanych zmian patogenetycznych w depresji są zaburzenia osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) regulującej uwalnianie kortyzolu. Kortyzol, w warunkach fizjologicznych, wywiera efekt plejotropowy na różne narządy, w tym mózg, które dzięki temu przygotowują organizm do „walki lub ucieczki” przed zagrożeniem. Niemniej jednak silny, ostry stres lub długotrwały stres powodują zaburzenia w działaniu osi HPA, czego konsekwencją są nieprawidłowości morfologiczne i behawioralne. Uważa się obecnie, iż zaburzenia działania osi HPA związane są z nieprawidłową funkcją receptora dla glukokortykoidów (GR), który jako czynnik transkrypcyjny reguluje ekspresję wielu genów, w tym (negatywnie) genu Nr3c1, kodującego właśnie GR. Prowadzone do tej pory badania, w tym zakresie, dotyczyły głównie komórek proliferujących i/ lub ulegających różnicowaniu. Niewiele natomiast jest danych dotyczących komórek terminalnie zróżnicowanych, w tym neuronów i komórek glejowych. Dlatego prezentowana rozprawa jest próbą zbadania zmian organizacji chromatyny wywołanych aktywacją GR w komórkach mózgu. Eksperymenty przedstawione w pracy wskazały na ścisły związek między zmianami ekspresji genu Nr3c1 a jego umiejscowieniem w jądrach komórkowych komórek mózgu, w warunkach stresowych, w trzech strukturach mózgu związanych z patogenezą depresji. Zastosowanie mikroskopii superrozdzielczej STED potwierdziło, że zmiany w lokalizacji genu Nr3c1 wynikają z jego wiązania z aktywną lub nieaktywną chromatyną, a analiza ChIA-PET wyraźnie wykazała reorganizację architektury chromatyny spowodowaną aktywacją GR.Niniejsza praca po raz pierwszy pokazuje, iż masywna stymulacja GR w komórkach mózgu prowadzi do zmian organizacji chromatyny nie tylko w obrębie tego konkretnego genu, ale także na poziomie globalnym. Dodatkowo, obserwowane zmiany różniły się znacząco pomiędzy neuronami i astrocytami.