Nowy inhibitor fosfodiesterazy 10A jako potencjalny lek w terapii schizofrenii : praca doktorska

Matłoka, Mikołaj

Przejdź do menu głównego
Przejdź do wyszukiwarki
Przejdź do treści
Przejdź do stopki

Nowy inhibitor fosfodiesterazy 10A jako potencjalny lek w terapii schizofrenii : praca doktorska

Pobierz

Opis
Informacje

Tytuł: Nowy inhibitor fosfodiesterazy 10A jako potencjalny lek w terapii schizofrenii : praca doktorska

Abstrakt:

Schizofrenia stanowi znaczne obciążenie dla pacjentów, społeczeństw oraz systemów opieki zdrowotnej. Dostępne terapie w głównej mierze łagodzą jedynie objawy wytwórcze wywołując przy tym liczne skutki uboczne, a duża część pacjentów wykazuje ograniczoną odpowiedź na leczenie. Istnieje więc silna potrzeba opracowania leków o nowym mechanizmie działania. Cykliczne nukleotydy są ważnym, wtórnym przekaźnikiem sygnałowym zależnym od aktywacji białek G, które są hydrolizowane przez fosfodiesterazy. Fosfodiesteraza 10A (PDE10A) ulega selektywnej ekspresji w średnich neuronach kolczastych w prążkowiu i poprzez hydrolizę zarówno cAMP jak i cGMP wpływa na intensywność i długość trwania przekaźnictwa sygnałowego. Ze względu na powiązanie szeregu schorzeń o podłożu psychiatrycznym i neurologicznym z zaburzeniami czynności prążkowia, zahamowanie aktywności PDE10A stanowi potencjalny cel interwencji farmakologicznej. Głównym celem niniejszej pracy była selekcja innowacyjnego, drobnocząsteczkowego inhibitora PDE10A oraz scharakteryzowanie go pod kątem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. W wyniku przeprowadzonych badań przesiewowych zidentyfikowano kandydata na lek CPL500036. Testy enzymatyczne in vitro wykazały, że charakteryzuje się on wysoką aktywnością względem PDE10A oraz selektywnością względem innego przedstawiciela rodziny fosfodiesteraz. Dalsze badania pozwoliły ustalić, że cząsteczka ta jest stabilna metabolicznie, a po podaniu dożołądkowym u szczurów wykazuje biodostępność ustrojową, penetruje barierę krew-mózg a w prążkowiu prowadzi do zwiększonej fosforylacji GluR1. W drugiej części pracy szczegółowo scharakteryzowano CPL500036. Podania dożylne i dożołądkowe u szczurów pozwoliły na określenie parametrów farmakokinetycznych związku potwierdzając jego wysoką biodostępność, dawkozależną ekspozycję i dobrą penetrację mózgu. Zaobserwowano również wzrost stężenia cyklicznych nukleotydów oraz wzrost ekspresji genów wczesnej odpowiedzi in vivo w prążkowiu szczurów, którym podano inhibitor PDE10A, bez towarzyszących im zmian w innych strukturach mózgu. Podsumowując, opisano nowy i innowacyjny inhibitor PDE10A o obiecujących właściwościach farmakologicznych. Charakterystyka CPL500036 pozwala na kontynuowanie badań przedklinicznych i klinicznych nad tą cząsteczką jako nową terapią w chorobach związanych z jądrami podstawnymi, w tym schizofrenią.