Metadata language
Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN
Contributor:Wojda, Urszula (1963- ) : Promotor ; Mietelska-Porowska, Anna : Promotor pomocniczy
Publisher:Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN
Place of publishing: Date issued/created: Description:167 stron : ilustracje ; 30 cm ; Bibliografia ; Streszczenie w języku angielskim
Degree grantor:Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN
Type of object: Subject and Keywords:Amyloid-β ; Astroglej ; Choroba Alzheimera - badania ; Mikroglej ; Zespół metaboliczny
Abstract:
Choroba Alzheimera (ang. Alzheimer’s disease - AD) przez wiele lat rozwija się bez objawów, a dopiero po ok. 10-20 latach pojawiają się objawy kliniczne, takie jak zanik pamięci i funkcji poznawczych. Istnieje wiele hipotez przyczyn, sekwencji zdarzeń oraz mechanizmów molekularnych rozwoju AD, jednak żadna z nich nie obejmuje złożoności choroby, co przekłada się na brak skutecznych metod leczenia. Ponadto, coraz więcej dowodów wskazuje, że modyfikowalne czynniki środowiskowe, takie jak niezdrowa dieta czy przebyte infekcje, odgrywają istotną rolę w rozwoju AD. Wobec braku skutecznych metod leczenia, działania prewencyjne wydają się najlepszą drogą do ograniczenia zachorowalności na AD. Jednak zaprojektowanie skutecznej strategii prewencyjnej wymaga holistycznego zrozumienia wzajemnych powiązań pomiędzy narządami, komórkami i ścieżkami sygnalizacyjnymi łączącymi czynniki ryzyka z patologią AD. Celem niniejszej pracy było zweryfikowanie, czy niezdrowy sposób odżywiania, taki jak dieta zachodnia (WD), poprzez wywołanie zespołu metabolicznego i ogólnoustrojowego stanu zapalnego może przyspieszać i/lub intensyfikować stan zapalny mózgu oraz zmiany neuropatologiczne charakterystyczne dla AD. W pracy badano myszy transgeniczne z ekspresją ludzkiego genu białka prekursorowego amyloidu z mutacją szwedzką (APPswe). Myszy analizowano w 5 grupach wiekowych: 4, 8, 12, 16 i 20 miesięcy, które odzwierciedlały przedziały wiekowe u ludzi: 25, 35, 45, 65, 75 lat. Myszy w wieku 4 - 12 miesięcy odpowiadały różnym etapom stadium przedobjawowego AD, w których zachodzą procesy patologiczne prowadzące do agregacji peptydów Aβ, natomiast nie występują jeszcze złogi Aβ w postaci płytek starczych. W każdej grupie wiekowej badano 4 podgrupy doświadczalne: 1) CTR – kontrolna, myszy karmione dietą standardową, 2) WD – myszy karmione WD, 3) LPS – myszy karmione dietą standardową, którym poprzez dootrzewnowe podanie lipopolisacharydu (LPS) indukowano ogólnoustrojowy stan zapalny oraz 4) WD+LPS – myszy karmione WD, którym dootrzewnowo podano LPS. W pracy po raz pierwszy scharakteryzowano szczegółową sekwencję zmian ogólnoustrojowych i metabolicznych, a następnie zmiany neurozapalne i patologię Aβ w obszarze hipokampa i kory śródwęchowej wywołane przez WD u myszy APPswe. Wykazano, że WD po 3 tygodniach wywołuje hipercholesterolemię, a po 5 miesiącach otyłość i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, co świadczy o rozwiniętym zespole metabolicznym. W tym samym czasie obserwowano wzrost stężenia białych krwinek, co sugeruje obecność ogólnoustrojowego stanu zapalnego o niskim nasileniu. Analiza tkanki mózgowej wykazała, że hipokamp w porównaniu do kory śródwęchowej jest strukturą bardziej wrażliwą na skład diety. 3 tygodnie WD przyspieszyło o 4 miesiące wzrost poziomu APP i jego C-końcowych produktów proteolizy oraz aktywację astrocytów. Po 5 miesiącach WD zaobserwowano przyspieszoną o 4 miesiące aktywację mikrogleju oraz zaburzenie fagocytozy, co prawdopodobnie było przyczyną przyspieszonego o 8 miesięcy odkładania się blaszek amyloidu w hipokampie. Stwierdzono też, że WD indukuje silniejszą odpowiedź zapalną niż LPS, oraz w przeciwieństwie do LPS odpowiedź na WD jest ściśle związana z procesami amyloidogenezy, a nie z fosforylacją białka pTau(Thr231) w mózgu myszy APPswe. Otrzymane wyniki wskazują, że WD przyspiesza patologię AD oraz że AD jest zaburzeniem całego organizmu, w którym narządy obwodowe mogą odgrywać kluczową rolę patogenną. W szczególności, wywołane przez WD uszkodzenie wątroby wpływa na zaburzoną gospodarkę cholesterolu oraz prowadzi do zaburzenia procesów degradacji i usuwaniu amyloidu, co wydaje się być jednym z głównych czynników przyspieszających rozwój choroby. Uzyskane wyniki mogą wspomóc opracowanie metod skutecznej prewencji i wczesnej terapii AD.
IBD PAN, sygn. 20279 ; click here to follow the link
Language: Language of abstract: Digitizing institution:Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego Polskiej Akademii Nauk
Original in:Biblioteka Instytutu Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN
Projects co-financed by: Access: