Język metadanych
Strosznajder, Robert (Promotor)
Wydawca:Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowwkiego PAN
Miejsce wydania: Data wydania/powstania: Opis: Uzyskany tytuł: Stopień studiów: Temat i słowa kluczowe:Choroba Alzheimera ; polimerazy poli (ADP-rybozy)1 ; sirtuiny ; ceramid ; sfingozyno-1-fosforan ; sekretazy
Abstrakt:Choroba Alzheimera (ChA) jest chorobą neurodegeneracyjną, powodującą nieodwracalne zmiany w mózgu, które w konsekwencji doprowadzają do ciężkiego otępienia. Pomimo wieloletnich badań nad znaczeniem peptydów Aβ (amyloidu β) oraz sekwencją procesów molekularnych w patologii ChA, patogeneza choroby nie jest do końca wyjaśniona. Dlatego też, celem pracy było zbadanie poziomu mRNA genów kodujących enzymy metabolizmu APP, enzymy NAD+-zależne (PARPy i SIRTy), enzymy metabolizmu bioaktywnych sfingolipidów oraz wybrane białka pro- i anty-apoptotyczne w doświadczalnych modelach ChA. Ponadto, uwzględniono działanie inhibitora polimerazy poli(ADP-rybozy) 1 (PARP1) – PJ-34 oraz modulatora receptorów sfingozyno-1-fosforanu (S1P) - fingolimod/FTY720.W badaniach zastosowano komórkowy model toksyczności peptydów Aβ (linia PC12 (Pheochromocytoma)) wywołany poprzez podanie zewnątrzkomórkowe oligomerów Aβ1-42, jak również użyto komórek PC12 transfekowanych genem APP. Dodatkowo, w komórkach traktowanych Aβo1-42 sprawdzono działanie inhibitora PJ-34 na poziom mRNA wybranych genów. Komórki PC12 traktowano również oligomerami ASN (α-synukleiny, ASNo). Wyniki dotyczące poziomu mRNA po działaniu Aβ, Aβo i ASNo porównywano z danymi uzyskanymi w modelu zwierzęcym – myszy FVB/APP+/- z mutacją londyńską genu APPVal717Ile. Zwierzętom podawany był również FTY720. Przeprowadzone badania wykazały istotną rolę enzymu jądrowego PARP1 w regulacji poziomu mRNA genów zaangażowanych w metabolizm białka APP podczas toksyczności wywołanej oligomerami peptydu Aβ. Jednocześnie po raz pierwszy zaobserwowano neuroprotekcyjny efekt zahamowania aktywności PARP1, który przekładał się na wzrost poziomu mRNA genu kodującego pro-życiową SIRTuinę 1. W pracy zaobserwowano również obniżenie poziomu mRNA Sphk2 zarówno w liniach komórkowych transfekowanych genem APP oraz w mózgach myszy APP+ 12-miesięcznych. Ponadto, w komórkach traktowanych ASNo zauważono obniżenie poziomu mRNA Sphk2 oraz aktywności SPHK1/2. Ponadto, po raz pierwszy wykazano, że zastosowanie modulatora receptorów S1P (FTY720, fingolimodu) zwiększa poziom mRNA kinazy ceramidu (enzymu odpowiedzialnego za ufosforylowanie ceramidu do jego pro-życiowej formy - ceramido-1-fosforanu) w mózgach myszy APP. Wykazano również, że FTY720 może działać neuroprotekcyjne poprzez wzrost poziomu mRNA dla genu kodującego pro-życiowe białko Bcl-2, które jest regulatorem mitochondrialnego szlaku apoptozy. Zaobserwowane w pracy zmiany w poziomie ekspresji genów uzupełniają stan wiedzy dotyczący roli PARPów, SIRTuin oraz bioaktywnych sfingolipidów w patologii ChA i mogą być pomocne w opracowaniu nowych strategii neuroprotekcyjnych.
Typ zasobu: Szczegółowy typ zasobu: Źródło:IMDiK PAN, sygn. ZS 400 ; kliknij tutaj, żeby przejść
Język: Prawa:Licencja Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0
Zasady wykorzystania:Zasób chroniony prawem autorskim. [CC BY 4.0 Międzynarodowe] Korzystanie dozwolone zgodnie z licencją Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0, której pełne postanowienia dostępne są pod adresem: ; -
Digitalizacja:Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk
Lokalizacja oryginału:Biblioteka Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
Dofinansowane ze środków: Dostęp: